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DNA甲基化与肿瘤


1  DNA甲基化与癌症 

    传统观点认为肿瘤的发生发展机制是各种物理化学或生物致癌因素造成的DNA序列变异,从而导致细胞生长分化失控,最终造成肿瘤的形成。近年来,随着研究的深入,人们发现表观遗传在肿瘤的发生发展过程中也起着重要作用,其中DNA甲基化水平改变是较早也是较为重要的表观遗传改变之一。 

1.1  肿瘤的甲基化图谱

    研究发现,与正常组织相比,结肠癌组织具有许多癌组织特有的差异化的DNA甲基化区域(cancer-specific differentially DNA-methylated region, cDMR),并且这些cDMR也可以用于区分其他类型的肿瘤(如肺癌、乳腺癌、甲状腺癌及肾母细胞瘤)组织与正常组织,提示这些cDMR可能是不同肿瘤类型共有的,并且证明了相同的cDMR随机的甲基化差异导致了不同类型的腺癌。基因组亚硫酸盐测序发现有些DMR可以引起CpG岛的甲 基化水平发生异常。

1.2  癌症组织 

    DNA整体的甲基化水平改变 癌组织甲基化水平低,这是最早发现的人类 癌症组织的表观遗传学上的改变之一。癌症组织DNA甲基化水平低主要是因为DNA重复序列低甲 基化及与mRNA可变剪切相关的编码区、内含子 区域的去甲基化。一项用高通量的基因芯片研 究DNA甲基化的研究发现,癌细胞与人类正常的 原代细胞不同的是:在不富含基因的DNA片段中 发现了大量的低甲基化区域。在癌症的形成过 程中,基因组DNA的低甲基化促进了正常分裂增 殖的细胞向癌细胞转变。 

    目前主要有3种机制来解释DNA低甲基化促进 癌症的发生: 

(1) 染色体不稳定性增加。低甲基化的DNA在有丝分裂中易于发生重组,导致基因发生缺失或易位。DNA低甲基化也会促进染色体重排。有研究发现通过抑制DNMT的表达引起的DNA低甲基化会导致细胞分裂产生非整数倍体。 

(2) 重新激活转座子。在恶性细胞中DNA的低甲基化水平可以激活结合在基因间的外源DNA序列,如长散布细胞核元件(long interspersed nuclear element, LINE)及Alu重复序列,低甲基化的转座子可以易位到基因组的其他区域转录,进一步破坏染色体组。 

(3) 失去基因组印记。DNA去甲基化可以破坏基因组印记,例如胰岛素样生长因子2(insulin -like growth factor 2, IGF2)基因印记丢失会增加人患癌症的风险;IGF2基因印记丢失也是结直肠癌的危 险因素之一。 

1.3  抑癌基因甲基化水平改变 

    抑癌基因启动子区域CpG岛高甲基化是许多肿瘤发生的早期重要事件。最早报道的启动子区域CpG岛高甲基化的抑癌基因是视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB);随后有研究发现抑癌基因p16INK4α、hMLH1和乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1, BRCA1)失活的机制也是基因启动子区域CpG岛甲基化水平增高。抑癌基因启动子区域的CpG岛高甲基化可以影响参与细胞周期、DNA修复、致癌物质代谢、细胞与细胞之间相互作用、细胞凋亡、血管生成的基因,而这些基因的失活均与癌症的发生发展密切相关。
2  DNA甲基化与癌症的诊断治疗

    DNA甲基化与癌症的发生发展密切相关,因此研究与癌症发生发展相关的DNA甲基化具有重要的临床意义,特定基因启动子区域高甲基化可以作为癌症临床诊断的辅助性标志来预测癌症的发生发展及预后。例如70%-80%的前列腺癌患者体内谷胱甘肽-S-转移酶P1(glutathione S-transferase P1, GSTP1)基因是高甲基化的,而普通增生的前列腺组织则没有这一现象,因此检测GSTP1基因的甲基化水平可以区分前列腺癌和前列腺增生。另外,对于携带有高外显率突变的抑癌基因的病人来说,分析其高甲基化的CpG岛具有较强的临床 诊断意义,例如携带有BRCA1突变基因的病人,在病理诊断不能确定是否患有癌症的情况下,若检测到其乳腺活体标本BRCA1启动子区域高甲基 化,则可以推断其患乳腺癌的可能性较大,因为基因BRCA1的CpG岛高甲基化是乳腺癌发生发展的早期事件之一。 

    由于DNA甲基化是可逆的,因此在癌症中高甲 基化的基因可以作为癌症治疗的一个靶点,可以通过使用药物使其恢复表达。在癌细胞系中可以通过使用去甲基化试剂使高甲基化的基因恢复表达, 并且低剂量的DNA去甲基化药物在临床上可以抑制某些肿瘤的生长,如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)、5- 氮-2-脱氧胞苷(5-Aza-2'-deoxycytidine)可以用于治疗 白血病,但此类去甲基化药物在临床上并没有 治疗实体瘤的作用。同时由于此类物质是使DNA非特异性地去甲基化,因此对基因表达作用 的效应也很难预测,也有可能产生与治疗作用相反的作用——促进肿瘤的生长。因此,将特定的基因特异性去甲基化,是治疗癌症较好的方法。


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