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表观遗传学

 

表观遗传学的概念基于遗传学而来,不是单纯的体外在环境导致的甲基化和乙酰基化改变,也不是简单转录因子和miRNA等等基因调控,它的指的是由非DNA变异而改变表型的‘可遗传的’现象。现在众多所谓的表观遗传学研究实际上都没有跳出经典遗传学的定义。

(1)表观遗传学(Epigenetics)是指基于非基因序列改变所致基因表达水平的变化,包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA调控等,主要通过对基因转录或翻译过程的调控,影响其功能和特性。

    (2)所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下, 在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个 甲基基团。正常情况下,人类基因组“ 垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少,并且总是处于甲基化状态,与之相 反,人类基因组中大小为100—1000 bp 左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态,并且与56% 的人类基因组编码基因相关。人类基因组序列草图分析结果表明,人类基因组CpG岛约为28890个,大部分染色体每1 Mb就有5—15个CpG岛,平均值为每Mb含10.5个CpG岛,CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系。 由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系, 特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题,DNA甲基 化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。

   (3)异常的“表观遗传:表观遗传学 (epige-netics) 认为过敏性疾病的发生是环境因素与基因相互作用的结果,环境因素可造成错误的基因表达或功能异常产生异常的 “表观遗传”,又称为表突变(epimutation)。环境因素包括感染、食物、被动吸烟和过敏原均可通过调节IFN-γ和IL-4基因位点组蛋白的乙酰化/去乙酰化和甲基化/去甲基化,影响Th1/Th2细胞分化。

一、全球研究历程

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图 1 表观遗传学研究历程概况(请点击后,横屏阅读)

(一)表观遗传现象的发现与学科建立

    随着生命科学研究的发展,表观遗传学不断发展。1987年,英国分子生物学家R. Holliday进行了系统表述,即现在广为接受的表观遗传学概念——研究非DNA序列变化所致的可遗传的基因表达变化。目前确定的表观遗传过程包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化以及蛋白修饰。随着研究的深入,其他表观遗传机制也将随之确定。

(二)表观基因组计划将表观遗传学研究推上新台阶

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图 2 表观遗传学领域论文发表年度趋势

    20世纪末期,在分子生物学空前发展的形势下,表观遗传学也在分子水平上得到了更为系统的研究,表观遗传学现已成为生命科学领域的研究热点之一,形成了独立的分支学科。

    为促进表观遗传学研究,1999年,英国、德国和法国科学家成立了人类表观基因组协会。2003年,全球科学家在经过多年共同努力后,终于完成了人类基因组测序工作;10月,人类表观基因组协会正式宣布开始实施人类表观基因组计划。此后,表观遗传学领域的文章发表量也呈指数增长趋势,表观基因组研究也为癌症和其他复杂疾病打开新的研究思路。2010年1月,由多个国家参与的国际人类表观遗传学合作组织在巴黎成立。

(三)全球各国的规划布局促进表观遗传领域不断取得突破

    上世纪80年代以来,分子生物学技术的发展被生命科学界公认为“后基因组时代”最重要的学科之一。世界各国以及相关国际组织都纷纷开展对该领域研究的布局和规划,表观遗传在基础研究、应用研究及方法技术上都取得了诸多进展。

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二、全球研究现状

(一)国际组织和国家规划与布局

1. 人类表观遗传基因组计划

    HEC于2003年确定实施人类表观基因组计划,总体目标是绘制人类基因组甲基化可变位点(methylation variable positions,MVP)图谱。HEP 的提出和实施,标志着与人类发育和肿瘤疾病密切相关的表观遗传学和表观基因组研究跨上了一个新的台阶。

2. 国际人类表观遗传学合作组织

    国际人类表观遗传学合作组织(IHEC)2010年在巴黎成立,并计划在第一阶段10年内标记出1000个参考表观基因组。目前,IHEC实施的表观基因组相关计划有两个:“表观基因组平台计划”和“疾病表观基因组”。

3. 美国对表观遗传学的投入力度走在世界前列

    美国国立卫生研究院(NIH)在2008年发布了表观遗传学路线图项目,宣布在之后的5年里投资1.9亿美元,加速生物医学研究新兴领域表观遗传学研究。同年发起的目标是通过开发全面的参考表观基因组图谱以及创新的综合性表观基因组分析技术,产生人类表观基因组数据的公共资源,以促进基础生物学和面向疾病的研究。此外,美国癌症研究联合会和世界卫生组织里昂抗癌中心也联合发起了两个与疾病相关的“表观遗传组学研究计划”,分别是建立人类疾病与表观表观基因组学联盟(Alliance for Human Epigenomics and Disease,AHEAD)和肿瘤表观基因组学数据库的计划。

4. 欧盟是表观基因组学研究布局的先行者

    欧盟早在1998年就启动了解析人类DNA甲基化谱式的研究计划——“表观基因组学计划”,以及旨在阐明基因的表观遗传谱式建立和维持机制的“基因组的表观遗传可塑性研究计划”。 1999年,欧洲的生物学家成立“人类表观基因组联合研究体”。

    2004年欧洲又成立了表观遗传学研究的国际性协作组织(NoE),同年,按照欧盟第六轮框架计划,由欧洲6个国家的25个核心实验室和26个相关实验室组成的研究联盟正式启动了欧洲表观基因组学先进网络。英国资助表观遗传学与社会科学的交叉研究。

    2015年7月30日,英国生命科学和生物技术理事会(BBSRC)、经济和社会研究理事会(ESRC)共同宣布,将共同出资300余万英镑,资助8个研究项目,研究早期生活经历对健康结果的影响。

5. 加拿大资助表观遗传学、环境与健康研究

    2011年7月28日,加拿大健康研究院(CIHR)公布资助“加拿大表观遗传学、环境与健康研究协会表观遗传学、环境与健康研究”,旨在加强加拿大在表观遗传学和健康领域的研究实力和引领作用。资该机构将协调加拿大现有的基因组测序设备充分发展关注人类健康和疾病的表观遗传方面的研究能力。

6. 澳大利亚是表观遗传学研究聚集地之一

    2008年,研究人员组成了澳大利亚的表观遗传学联盟,目标是促进所有澳大利亚表观遗传学研究组之间的沟通,鼓励成员分享专门知识和想法,提高公众对表观遗传学、对人类健康和疾病、农业和环境的影响的重要性的认识。

7. 德国启动了专门的表观遗传学研究计划

    2012年9月,德国正式启动了《德国人类表观遗传学研究计划》(DEP)。21家来自德国大学高校、校外研究机构和生物技术企业的研究团队组成研究联盟参与计划实施。该计划的发展目标是标记测量健康细胞和疾病细胞的表观遗传基因开关。

8. 亚洲各国积极开展表观遗传学交流合作。

    2011年,日本科技部发起称为“开发依赖表观基因组分析进行诊断和治疗的基本技术”的项目,在此基础上,日本科技部承担了IHEC 的“疾病表观基因组”计划,作为其 “科学技术发展推进核心项目”中的首要计划。

    2006年,中国、日本、韩国、新加坡的研究人员召开了第一届亚洲表观遗传组学联盟(Asian Epigenome Alliance)年会,成为亚洲表观遗传学研究发展的重要交流和合作平台。

(二)主要研究国家、机构和团队

    从发文量来看,2012-2016年,表观遗传学领域全球发文总量为55446篇。美国遥遥领先,占全球发文量的40%,相当于排名第三到第十位八个国家发文量的总和(表 1)。排名第二位的是中国,发文量为10104篇,占全球发文量的18%。

表1 2012-2016年表观遗传学主要研究国家发文及专利公开情况

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    发文量前十的国家中,英国以4626篇的发文量排名第四,但其篇均被引频次达到18.85次/篇,且其NCS及其子刊论文数及ESI高水平论文数所占比例均高于其他国家,研究水平较高。

    中国尽管发文量排名全球第二位,但篇均被引频次仅为8.64次/篇,低于其他发达国家,NCS及其子刊论文数以及ESI高水平论文数所占比例分别为3.28%和1.30%,在发文量前十的国家中排名最末,整体研究水平还有待提高。

    从公开专利量来看,美国22227件公开专利量遥遥领先,且其PCT国际申请量占比达到3.27%,中国以9971件的公开专利量排名第二,但其PCT国际申请仅有45件,占比仅为0.45%,与其他国家差距较大。

    2012—2016年间,表观遗传学领域发文量排名首位的是哈佛大学,其中,在Nature、Science、Cell(NCS)及其子刊上的发文量也遥遥领先,ESI高水平论文157篇,可见其研究质量之高。

    中国科学院以1151的发文量排名第二,NCS及其子刊上发文量为99篇,在Top10机构中排名第4,但ESI高水平论文数仅为20篇,在Top10机构排名第9(表 2)。

表2 2012-2016年表观遗传学领域主要国际研究机构发文情况

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    除了以上机构,哈佛医学院遗传系Robert Kingston实验室、霍华德休斯医学研究所张毅实验室和马普学会免疫学与表观遗传学研究所等研究团队,在生化分子与遗传学领域拥有较高知名度。

1. 哈佛医学院遗传系Robert Kingston实验室

    Robert Kingston院士现任职于马省总医院生物分子部门,其研究方向为揭示真核生物染色质修饰酶的功能和机制。近5年来,Robert Kingston及其团队在Nature Communication、PNAS等优秀期刊上先后发表论文57篇。

2. 霍华德休斯医学研究所张毅实验室

    霍华德休斯医学研究院(HHMI)研究员张毅(现就职于哈佛医学院)是分子生物学和遗传学领域高影响力论文的数量最多的前十位顶级科学家之一,是表观遗传学DNA甲基化研究领域的权威专家。张毅实验室主要关注表观遗传修饰介导的染色质结构动态变化过程,已经取得了大量表观遗传学成果,包括表征和鉴定了多种ATP依赖的核小体重塑和组蛋白去乙酰化酶、组蛋白甲基转移酶、组蛋白去甲基化酶、组蛋白H2A泛素E3连接酶等蛋白分子。

3. 马普学会免疫学与表观遗传学研究所

    马普学会免疫学与表观遗传学研究所有两大研究主题,表观遗传学研究是其中之一,目标是分析染色质可塑性和表观遗传变异基因组研究,这些机制可能是维护胚胎发育、细胞类型、细胞分化的关键,同时表观遗传学的研究将有助于解释疾病(例如癌症、神经退行性疾病、代谢性疾病)的发病机制。

    研究所设立表观遗传学系,由3个独立的研究小组组成,其主要学科目标是揭示正常发育和疾病状态的基本表观遗传机制。

    从专利申请情况看,2012-2016年间,罗氏制药有限公司拥有最多的表观遗传学相关专利(表 3),公开专利共1122件,其中PCT国际申请29件。其次是杜邦公司,申请了49件专利,其中PCT国际申请13件。中国科学院以331件的专利申请了排名第10位,其中PCT国际申请量仅有4件,占比较低。

表3 表观遗传学领域主要国际机构专利申请情况

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    各大研究机构、大型公司还积极开展合作研究。

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    2014年全球表观遗传学市场规模为39.8亿美元,预计以19.3%的年复合增长率增长。2016年3月,谷歌风投联合其他几家投资机构将2100万美元投给了Cambridge Epigenetix(CEGX)公司用于表观遗传学测序技术开发,可以看出,继基因组测序走上商业化道路后,表观遗传学也有希望成为资本争相追逐的一个科学技术发展的方向。

 


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