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肿瘤DNA甲基化 | Cell和Nature这么做


 

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风险预测:DNA甲基化是理想的标记物

      2018年2月《NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY》发表了题为“Epigenome-based cancer risk prediction: rationale, opportunities and challenges”的综述,指出基于表观遗传,特别是DNA甲基化的检测,能够满足肿瘤风险预测的各项需求,为肿瘤风险筛查和预防提供了新的机遇:

1)DNA甲基化检测能够综合反映遗传和非遗传因素的风险效应;

2) DNA甲基化具有生物学稳定性,可以采用组学方法检测,技术稳定可重复;

3) DNA甲基化可以在容易获取的生物样本中检测到,并建立风险预测模型(risk-prediction score),提示风险因素或者疾病发展状态;

4) DNA甲基化可用于监控肿瘤风险控制措施的效果。

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图示   DNA甲基化与肿瘤风险预测(NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY 2018)


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                                        图示  基于DNA甲基化标记预测肿瘤风险的研究汇总(NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY 2018)


肿瘤诊断:DNA甲基化推进脑肿瘤的精准分型

      2018年3月,《Nature》重磅发表:通过机器学习程序分析DNA甲基化大数据,获得甲基化指纹,助力脑肿瘤精准诊断。

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                                                                                                                                                         (图片来源:Nature官网)

       已知的中枢神经系统肿瘤(central nervous system tumor, CNS tumor)类型大约有100种,这么多的种类给医生的诊断带来了极大挑战,而诊断的准确性对于肿瘤的治疗至关重要。研究者开发了一个机器学习程序,训练参照数据采用德国肿瘤国家中心(NCT)的2801名癌症患者的DNA甲基化实验数据(DNA甲基化芯片结果)。这些患者涵盖了各种脑肿瘤类型和各年龄阶段。经过训练后通过DNA甲基化指纹可以鉴定82种脑肿瘤和9种对照组织。测试1104例前瞻病例,发现88%(977例)病例与已建立的DNA甲基化分类标准匹配,76%(838例)病例的病理学和DNA甲基化分析结果一致。应用机器学习程序获得的DNA甲基化分类器,为提高脑肿瘤诊断的准确率提供了新的参考。这项在脑肿瘤中率先开展的研究也将对其它肿瘤的诊断起到借鉴作用,具有重要的应用前景。

      研究者还开发了免费在线工具供大家使用Molecular Neuropathology 2.0 。


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                                                                   图示   DNA甲基化筛查应用于脑肿瘤诊断(Nature 2018)

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                                                    图示  DNA甲基化指纹鉴定潜在的新脑肿瘤类型(Nature 2018)

肿瘤治疗:表观遗传药物治疗结果令人振奋

      肿瘤表观基因组的改变已经在各种肿瘤中被证实,例如,DNA甲基化会出现背景整体去甲基化和CpG岛超甲基化,甲基化的改变与关键肿瘤基因表达异常也密切相关。调控DNA甲基化的关键酶,DNA甲基转移酶(DNMT,DNA methyltransferase)也成为了肿瘤表观遗传药物的重要靶点。

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                                                   图示    肿瘤表观治疗靶点,红色为已经在临床应用或正在临床试验中的靶点(Science 2017)

       2017年底,《Cell》发表了一项新型药物联合治疗肿瘤的研究成果。研究者对非小细胞肺癌(NSCLC)采用了DNA甲基转移酶抑制剂(DNA methyltransferase inhibitors,DNMTis)联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACis)的治疗方案,结果发现表观遗传药物联合疗法可以使NSCLC对免疫疗法作出更好的反应。

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图示   表观遗传药物联合治疗研究(Cell 2017)

      在人NSCLC细胞系中,去甲基化药物DNMTis(5-氮杂胞苷)和HDACi联合作用能够改变肿瘤微环境,抑制MYC信号通路,阻止癌细胞增殖,并激活T细胞趋化因子CCL5。在NSCLC小鼠模型中,联合使用DNMTis和HDACi也实现了强大的抗肿瘤反应,逆转了肿瘤的免疫入侵,并使T细胞由耗竭状态转为记忆和效应T细胞表型。在突变型NSCLC小鼠模型中,药物联合治疗给药三个月,抑制了良性肺腺瘤的恶性转化,肺部肿瘤面积减少了60%。和细胞系结果一致,癌细胞增殖被抑制。接受模拟治疗(mock treatment)的对照组小鼠则出现了肉眼可见的肺腺癌。在侵袭性NSCLC小鼠模型中,药物联合疗法给药1个月,不仅抑制了原发瘤的快速生长,而且显著降低了转移瘤的发生。表观遗传学药物联合治疗能够防止肿瘤的发生,或者减弱肿瘤的侵袭性,两种情形都涉及肿瘤内部主要免疫细胞群的定位和功能的改变,增强对肿瘤的免疫识别力。基于此项研究,研究人员将开始一项在NSCLC患者中应用这种联合治疗的临床试验。

参考文献:

1. WidschwendterM. Et al., Epigenome-based cancer risk prediction: rationale, opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018.

2. Capper D. Etal., DNA methylation-based classification of central nervous system tumours.Nature. 2018.

3. Dawson MA.,The cancer epigenome: Concepts, challenges, and therapeutic opportunities.Science. 2017.

4. Topper MJ. Etal., Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer. Cell. 2017.





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